医学博士John K. Jenkins是美国健康和人类服务部（HHS）食品和药品管理局（FDA）药物评价和研究中心（CDER）新药办公室（Office of New Drugs）主任。本文是2002年2月12日John K. Jenkins在美国参议院健康、教育、劳工、退休金委员会（U.S. Senate Committee on Health, Education, Labor, and Pensions）举行的关于复方羟氢可待因（OxyContin）听证会上的报告。

    主席先生，各位委员会委员：

    我是医学博士John K. Jenkins，FDA药物评价和研究中心新药办公室主任。我非常高兴能借此机会谈谈复方羟氢可待因，以及FDA为减少复方羟氢可待因的滥用（abuse）和误用（misuse）所采取的措施，以保证复方羟氢可待因的正确使用，保证有慢性中度至重度疼痛的病人能得到复方羟氢可待因。

    FDA确实已收到了许多复方羟氢可待因滥用和误用的报告，情况非常严重。我们对此已采取了干预措施。FDA已和复方羟氢可待因的生产厂商普渡制药公司（Purdue Pharma L.P.）密切合作，加强已批准的复方羟氢可待因标签中“警告和注意事项（warnings and precautions sections）”部分，以使内科医师、其他保健专业人员（health care professionals）和病人认识到滥用和误用复方羟氢可待因引起的严重的甚至是致命的后果。FDA还协同普渡制药公司对已获批准的复方羟氢可待因标签作了完善，着重强调复方羟氢可待因用于治疗需要在较长一段时间内连续使用麻醉剂的有中度至重度疼痛的病人。FDA同时和毒品强制执法局（Drug Enforcement Administration，DEA）密切合作，解决复方羟氢可待因滥用、误用和非法改变给药途径的问题。

    为了使各位更好地理解FDA对该问题所采取的措施，我将简要介绍FDA批准复方羟氢可待因的过程，以及FDA对复方羟氢可待因的宣传（promotion）和销售进行的管理。

    复方羟氢可待因是FDA于1995年12月12日批准的一种麻醉药物（narcotic drug），用于治疗中度至重度疼痛。复方羟氢可待因含有盐酸1,4-羟基二氢可待因酮（oxycodone HCl），1,4-羟基二氢可待因酮是一种类似吗啡具有潜在成瘾性的阿片类兴奋剂（opioid agonist）。阿片类兴奋剂是一种通过附着在“阿片类受体（opioid receptor）”而产生作用的物质。“阿片类接受体”是一种特殊的蛋白质，分布于大脑、脊髓、胃肠道中。当复方羟氢可待因附着在大脑和脊柱中的阿片类受体时，能有效阻断疼痛信息传送到大脑。复方羟氢可待因是通过口服后，缓慢而持续地释放出盐酸1,4-羟基二氢可待因酮。复方羟氢可待因是目前FDA批准的唯一在市场上销售的1,4-羟基二氢可待因酮（oxycodone）的控释制剂（controlled-release formulation）。但是，复方羟氢可待因的主要成份1,4-羟基二氢可待因酮在美国已销售了几十年，并且有各种各样的迅速释放的剂型和复方剂型。

    1,4-羟基二氢可待因酮和吗啡及其他阿片类兴奋剂一样，极易引起滥用。复方羟氢可待因是普渡制药公司研制出来的一种特殊的控释制剂，可以持续12小时缓解中度至重度疼痛。这种剂型使有慢性中度至重度疼痛的病人无需服用其它药物就能长时间地控制疼痛，有效减少每天服用的止痛片数量。

    复方羟氢可待因的正确服用方法是只能通过口服，并且必须整片服用。如果将药片碾碎，控释机制即失效，药片中的1,4-羟基二氢可待因酮立即被完全释放。如果通过静脉注射或通过鼻腔吸入，1,4-羟基二氢可待因酮迅速释放，其剂量可使人致死。通过这两种方式滥用复方羟氢可待因引起的死亡率在对阿片类不能耐受的病人当中尤其为高。

    复方羟氢可待因中的活性物质1,4-羟基二氢可待因酮，属于《控制药物法》（Controlled Substances Act，CSA）中第二类目录中的控制药物（controlled substance in Schedule II）（参照《美国法典》21第801节［21 U.S.C. §801 et seq］），由毒品强制执法局管理。第二类目录提供了在CSA法下可能批准的药品的最大控制数量。第一类目录药物（Schedule I drugs）被认为不具有医疗用途，未经FDA批准而进行的研究是违法的。

    任何药品在批准上市前，FDA必须作全面的评价，尽快决定药品申请人（通常是生产商）所递交的研究资料是否能充分证明按照药品标签使用该药品是安全的、有效的。但是，没有一种药物是绝对安全的，认识到这一点非常重要。药品通常会有一些副作用。因此，FDA的批准过程通常包括对该药品进行疗效和副作用的评价（assessment of the benefits and the risks）。如果认为药品的疗效大于副作用，按照药品标签的使用方法能保证安全有效使用，FDA则认定该药品安全，予以批准上市。

    两次临床试验表明复方羟氢可待因用于治疗中度至重度疼痛安全而有效。有鉴于此，FDA审查通过并给予批准。在批准前，FDA评价了复方羟氢可待因用于治疗中度至重度疼痛的疗效和副作用，认为按照批准的标签使用方法使用，该药适合用于有中度至重度疼痛的病人。因为所有复方羟氢可待因都作用于大脑，所以FDA在批准该药物的过程中，评价了滥用和误用复方羟氢可待因的可能性。滥用可能性的评价根据一整套文件进行，这套文件包括药物化学、药理学、临床表现、与同类药物的相似性以及公众使用后对公众健康的潜在危险等。FDA在批准时认为复方羟氢可待因的潜在危险不会比其它已在美国上市的第二类目录中的其它阿片类止痛剂大。当时FDA拥有的资料，包括第二类目录中的其它控释阿片类的记录，都不能预测出复方羟氢可待因在以后几年里会出现大范围的滥用和误用。事实上，FDA当时认为复方羟氢可待因的处方具有控释的特点，只要服用方法正确，药物就吸收缓慢，不会出现瞬时浓度过高，因此不大可能引起滥用。此外，普渡制药公司以前在市场上销售的吗啡控释制剂（MS-Contin, a controlled-release formulation of morphine），多年来都没有滥用误用的报告。FDA就是据此来判定复方羟氢可待因的滥用可能性。当时FDA注意到将控释药片碾碎后静脉注射会导致服用过量而致死，因此在批准的标签中对此作了警告。但是FDA未能预料而且没人意识到，用碾碎的控释粉末进行静脉注射或鼻腔吸入会如此泛滥并导致严重滥用。

    （一）更改标签

    2001年7月，普渡制药公司在FDA的协助下，着重加强了复方羟氢可待因标签中“警告和注意事项”部分。现在复方羟氢可待因的标签包括“黑色方框（black box）”警告标志，这是FDA批准上市的药物中警示程度最高的标记，它警告病人和医师将控释药片碾碎后静脉注射或鼻吸可能会引起致命的后果。使用说明也强调该药用于治疗需要长期应用麻醉剂的中度至重度疼痛病人。

    FDA为了控制滥用和误用复方羟氢可待因，与普渡公司合作对复方羟氢可待因的标签进行了其它一些更改。新标签旨在向内科医师、其他保健专业人员和病人强调：复方羟氢可待因应该用于治疗那些需要长期应用麻醉剂的中度至重度疼痛病人。在所作的更改中，还新增了病人使用说明书，内含帮助病人正确使用复方羟氢可待因的内容。这些标签的更改目的在于教育药剂师、其他保健专业人员和普通大众，正确使用该药的重要性。新增的警告旨在减少复方羟氢可待因用于治疗轻度疼痛或用于治疗第二类麻醉剂不适用的其它疾病等错误用法。FDA在其网页（www.fda.gov/cder/drug/infopage/oxycontin/default.htm）上新增了一页病人信息。这个网址向病人提供如何安全使用复方羟氢可待因的重要信息，敦促病人将复方羟氢可待因放在安全的地方，并向病人说明销毁不再需要的药片。

    普渡制药公司已告知FDA将重新对复方羟氢可待因进行配方，作为处理当前滥用和误用复方羟氢可待因报告的长期策略的一部分。新配方将添加一种阿片受体阻断剂，如果复方羟氢可待因被碾成粉末后静脉注射或鼻吸，它就可以拮抗复方羟氢可待因中的活性成份1,4-羟基二氢可待因酮。FDA正积极与普渡公司合作对新配方的药品进行安全性和有效性评价。必须指出的是，重新配制处方不是一项简单的任务，研究新的复方药品，进行临床试验和得到FDA批准将花费几年时间。还必须指出的是，在复方羟氢可待因中添加阿片类受体阻断剂以消除滥用，也意味着正确使用复方羟氢可待因的病人将服用并不需要的药物，并可能导致副反应。这些潜在的安全问题，以及确保复方的药片保持治疗中度至重度疼痛的疗效，都必须成为FDA对重新配方的复方羟氢可待因的审评项目。

    （二）致医疗保健专业人员的信

    在几个州内都有许多关于复方羟氢可待因滥用和改变给药途径的报告。其中一些报告了引起严重后果包括死亡的病例。为了使医疗保健专业人员了解这些危险，普渡制药公司以“致医疗保健专业人员信”的形式发出警告。这封信广泛地发放给内科医师、药剂师和其他医疗保健专业人士，它解释了标签的更改，包括正确的处方信息。这封信还强调了复方羟氢可待因滥用和改变服药途径的问题。

    FDA批准了复方羟氢可待因的使用适应症：用于治疗需要长期应用麻醉剂的中度至重度疼痛病人。医师在开处方时必须考虑到一个重要因素，复方羟氢可待因治疗的是疼痛的程度，而不是引起疼痛症状的疾病。

    FDA仍建议患有中度至重度疼痛的病人使用复方羟氢可待因。尽管所有阿片类药物包括复方羟氢可待因都存在可能被滥用、误用和改变用药途径的问题，但只要能在内科医师的仔细监督下正确使用，仍是重要的止痛药物。

    （三）与其它政府部门和制药厂家会晤

    FDA已经与毒品强制执法局（DEA）、药物滥用和心理健康服务管理局（Substance Abuse and Mental Health Services Administration）、国家药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）、国家毒品控制政策办公室（Office of National Drug Control Policy）、疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）、普渡制药公司进行过会晤，继续合作共享信息，交换意见，以解决复方羟氢可待因滥用和改变用药途径的问题。

    数百万的美国人患有各种慢性疼痛，疼痛使病人身体虚弱，并经常使病人无法工作，有时甚至需要住院。许多药物包括阿片类在治疗慢性疼痛方面发挥了重要的作用。但是，考虑到阿片类存在可能被误用、成瘾，以及改变用药途径作非医疗用等问题，因此阿片类的使用经常受到限制。一些病人使用阿片类疗法取得了极其理想的效果，使他们重新工作，过上了正常的生活。FDA正致力于与其它政府部门和制药厂家合作，确保患慢性疼痛至剧痛的病人能用该方法治疗，在私人医师的指导下，尽可能恢复健康的生活。

    （四）顾问委员会会议

    2002年1月30日至31日，由非FDA专家组成的顾问委员会（Advisory Committee）举行了一次会议，讨论了阿片类止痛剂的医学用途，还讨论了制定适当的药物研究计划以支持阿片类止痛剂能获得批准，讨论了控制阿片类止痛剂使用风险尤其是控制药物滥用风险的策略。委员们认为阿片类是一类减缓疼痛的基本药物，在过去的几年里，对阿片类的研究取得了显著进步，消除了人们对阿片类疗法的一些误解。委员们建议应该采取利弊权衡的方法来缓解病人的痛苦和防止改变用药途径。委员们指出若对阿片类的使用强加限制，可能会严重影响合法用药的病人，会引起疼痛疗法的倒退。

    FDA将继续对复方羟氢可待因和其它阿片类的滥用、误用、改变用药途径的报告进行监控，将与其它联邦机构和药品生产商合作，以保证这些重要的药品仍能让适用的病人得到。

    1962年FDA就已根据《食品、药品和化妆品法》（Food, Drug, and Cosmetic Act,FD&CA）及其执行规章（implementing regulations）对处方药的广告进行管理。药物评价和研究中心药品销售、广告和信息处（Division of Drug Marketing, Advertising, and Communications，DDMAC）负责管理处方药的广告和宣传（advertising and promotion）。DDMAC的任务是保证处方药信息真实、公正、准确，从而保护公众的健康。这一任务通过下列措施来完成：全面的监督（comprehensive surveillance）；强制执法（enforcement）；教育项目和使保健专业人员和消费者获得最佳的标签和宣传资料。

    FDA对由药品生产商、分装商或批发商或以他们的名义发布给医疗保健专业人员和患者的处方药广告和其它宣传资料（被称作“宣传标识”）进行管理。

    《联邦法规典集》第21篇（Title 21 of the Code of Federal Regulations）（参见《联邦法规典集》21篇314节81（b）（3）（i）（21 CFR §314.81（b）（3）（i））］）规定：宣传标识（promotional labeling）在首次传播时（initial dissemination）须呈送FDA，广告（advertisements）在首次出版时（initial publication）须呈送FDA；这是一种市后（post-marketing）报送要求。《食品、药品和化妆品法》总的禁止FDA要求广告发布前事先经过批准（参见该法的502（n）款）。也就是说，FDA通常在宣传标识已经对公众宣传后才进行审查。因此，FDA所采取的任何执法行为都是事后进行。大多数FDA的执法行为是要求发起人（sponsors）停止使用违法的宣传标识。在有些情况下，FDA也要求发起人发布纠正后的广告或发表纠正信，来更正公众心目中由于虚假或误导材料（false or misleading materials）带来的不正确的产品印象。

    FDA还未发现复方羟氢可待因作直接对消费者的广告（direct-to-consumer advertising）。《食品、药品和化妆品法》没有直接向患者作此类广告的禁止条款。复方羟氢可待因的广告和销售只面向医疗保健专业人员。应该指出，现在批准的复方羟氢可待因的标签含有“黑色方框”警告标志，标签上的“黑色方框”警告标志表明与使用药品相关的严重副作用。带有“黑色方框”标志的药品宣传材料必须在显著的地方说明这些严重的后果。2000年5月11日DDMAC致信普渡制药公司，指出《新英格兰药物杂志》（New England Journal of Medicine）上刊登有复方羟氢可待因的广告，其宣传内容是错误的，具有误导作用。具体说，这则广告暗示复方羟氢可待因对所有类型的关节炎作了研究，可用于骨关节炎的第一线治疗，但没有包括该药在作骨关节炎研究时所得出的重要限制使用说明；在向特定的病人宣传该药时没有说明1,4-羟基二氢可待因酮的副作用。普渡制药公司同意停止这则广告的发布，此事在厂家的合作下已得到解决。

    FDA承认复方羟氢可待因在正确使用时，是一种有价值的药品。我们要尽力确保该处方药到达需要使用的病人手中，确保药品标签和所作的宣传适合该药品。FDA正与生产商密切合作，采取适当的措施控制复方羟氢可待因的滥用和误用。此外，FDA努力加强部门间的合作来解决这个问题，我们意识到单凭FDA的力量，不能解决这个问题。

    非常感谢委员们对复方羟氢可待因的关注，我们乐意回答任何问题。

（据许林钰、刘晓峰、董  耿译：《浙江药品监督管理》2002年第7期第94-96页）